Será possível controlar alternadamente os três personagens principais – Michael, Trevor e Franklin – com liberdade. A transição entre eles será simples e sua velocidade dependerá da distância entre cada um. Separadamente, fora das missões, a câmera se afastará com um efeito no estilo de Google Earth. Juntos nas missões, a transição será instantânea.

Com elementos de RPG, cada personagem possuirá diferentes atributos em energia, tiro, força, furtividade, direção, voo, mecânica e fôlego. Além disso, cada um terá uma habilidade ‘especial’: Franklin será capaz de ativar um modo de câmera lenta enquanto dirige; Trevor entrará em um frenesi que lhe permitirá causar o dobro de dano e receber apenas metade, além de ganhar um ataque corpo-a-corpo exclusivo. Já Michael possuirá sua versão de bullet time, similar ao de Max Payne.

Para estes especiais há uma barra própria, que recarrega com o tempo, após usar as habilidades. Há outras categorias de habilidades, que podem ser compartilhadas entre os três e melhoram de acordo com o progresso nas missões. Trevor sempre será o melhor piloto e Franklin, o melhor motorista, mas eles podem melhorar outras habilidades.

Sobre a jogabilidade na água, foi desenvolvido um novo simulador de ondas, mais realista. Haverá um clima dinâmico, e ventos e chuva forte modificarão as ondas (jogos anteriores da série apresentam uma mecânica similar). Barcos podem incluir equipamentos de mergulho, diferentes abordagens para certas missões, exploração do ecossistema marinho – "o mar está repleto de peixes e tubarões”, conta a Rockstar – e há tesouros para descobrir.