GTA 5 terá uma mecânica de tiro diferente dos outros games da franquia, permitindo ao jogador acertar seus alvos enquanto se desloca pelo cenário. Nos jogos anteriores de GTA, o gamer era obrigado a parar para poder mirar e atirar. A Rockstar está realizando uma série de modificações com o objetivo de assegurar combates a altura do que os fãs esperam.  Você provavelmente não será tão certeiro como se estivesse parado, mas pelo menos poderá permanecer em movimento.

Segundo Phil Hooker, designer de combate da desenvolvedora: "A liberdade adicional é ótima para o tipo de tiroteio caótico que emerge quando você está em um mundo aberto causando estragos e rapidamente se encontra em desvantagem.

O "hard lock”, presente em GTA 4, foi removido. Os jogadores agora poderão escolher dentre três tipos diferentes de mira. A "mira assistida”, que irá fornecer aos jogadores uma maior área para mirar, além de ajudá-los com os inimigos mais perigosos. A "soft lock”, tradicional mira em GTA, irá permitir aos jogadores mudarem de alvos através do stick analógico direito. Esse sistema trava a mira no alvo, porém possui um timer que não permite permanecer com o alvo na mira durante muito tempo. E por último a mira livre, que será controlada com o stick analógico.